【藥品名稱】

　　通 用 名：替米沙坦片

　　商 品 名：沙汀寧

　　英 文 名：Telmisartan Tablets

　　漢語(yǔ)拼音：Timishatan pian

　　【成 份】

　　本品活性成份為替米沙坦，其化學(xué)名稱為：4'-[(1,4'-二甲基-2'-丙基[2,6'-二-1H-苯并咪唑]-1'-基)甲基]-[1,1'-二聯(lián)苯基]-2-羧酸。

化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

　　分子式：C33H30N4O2

　　分子量：514.62

　　【性 狀】本品為白色或類白色片。

　　【適 應(yīng) 癥】用于原發(fā)性高血壓的治療。

　　【規(guī) 格】40mg。

　　【用法用量】

　　成人：應(yīng)個(gè)體化給藥，常用初始劑量為每次一片(40mg)，每日一次。在20～80mg的劑量范圍內(nèi)，替米沙坦的降壓療效與劑量有關(guān)。若用藥后未達(dá)到理想血壓可加大劑量，最大劑量為80mg，每日一次。

　　本品可與噻嗪類利尿藥如氫氯噻嗪合用，此類利尿藥與本品有協(xié)同降壓作用。因替米沙坦在療程開(kāi)始后四至八周本品才能發(fā)揮最大藥效，因此若欲加大藥物劑量時(shí)，應(yīng)對(duì)此予以考慮。

　　腎功能不全的病人：輕或中度腎功能不良的病人，服用本品不需調(diào)整劑量。替米沙坦不通過(guò)血過(guò)濾消除。

　　肝功能不全的病人：輕或中度肝功能不全的病人，本品用量每日不應(yīng)超過(guò)40mg。

　　老年人：服用本品不需調(diào)整劑量。

　　兒童和青少年：對(duì)于兒童和18歲以下的青少年，本品的安全性及有效性數(shù)據(jù)尚未建立。

　　【不良反應(yīng)】

　　在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，替米沙坦(41.4%)的不良事件總發(fā)生率和安慰劑(43.9%)相似。不良事件的發(fā)生和劑量無(wú)相關(guān)性，與患者性別、年齡和種族亦無(wú)關(guān)。

　　以下所列的不良反應(yīng)是從臨床試驗(yàn)中接受替米沙坦治療的5788名高血壓患者累計(jì)得到的。

　　不良反應(yīng)按發(fā)生頻率分為：

　　非常常見(jiàn)(>1/10);常見(jiàn)(>1/100，<1/10);少見(jiàn)(>1/1000，<1/100);罕見(jiàn)(>1/10000，<1/1000);非常罕見(jiàn)(<1/10000)

　　全身反應(yīng)：

　　常見(jiàn)：后背痛(如坐骨神經(jīng)痛)、胸痛、流感樣癥狀、感染癥狀(如泌尿道感染包括膀胱炎)

　　少見(jiàn)：視覺(jué)異常、多汗

　　中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)：

　　常見(jiàn)：眩暈

　　胃腸道系統(tǒng)：

　　常見(jiàn)：腹痛、腹瀉、消化不良、胃腸功能紊亂

　　少見(jiàn)：口干、胃腸脹氣

　　肌肉骨骼系統(tǒng)：

　　常見(jiàn)：關(guān)節(jié)痛、腿痙攣或腿痛、肌痛

　　少見(jiàn)：腱鞘炎樣癥狀

　　精神系統(tǒng)：

　　少見(jiàn)：焦慮

　　呼吸系統(tǒng)：

　　常見(jiàn)：上呼吸道感染包括咽炎和鼻炎

　　皮膚和附件系統(tǒng)：

　　常見(jiàn)：皮膚異常如濕疹

　　罕見(jiàn)：低血糖(罕見(jiàn)于糖尿病患者);

　　罕見(jiàn)：血管源性水腫(伴有致命性結(jié)果);

　　罕見(jiàn)：肢端疼痛(腿部疼痛)。

　　另外，自替米沙坦上市后，個(gè)別病例報(bào)告發(fā)生紅斑、瘙癢、暈厥、失眠、抑郁、胃部不適、嘔吐、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、心動(dòng)過(guò)速、呼吸困難、嗜酸粒細(xì)胞增多癥、血小板減少癥、虛弱、工作效率下降。與其它血管緊張素Ⅱ拮抗劑相似，極少數(shù)病例報(bào)道出現(xiàn)血管性水腫、蕁麻癥和其它相關(guān)不良反應(yīng)。

　　實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)：

　　與安慰劑相比，替米沙坦治療組偶有發(fā)現(xiàn)血紅蛋白下降或尿酸升高。血肌酐或肝臟酶的升高替米沙坦和安慰劑相似或低于安慰劑。

　　【禁忌】

　　◆對(duì)本品活性成分及任一種賦形劑成分過(guò)敏者。

　　◆妊娠中末期及哺乳者

　　◆膽道阻塞性疾病患者

　　◆嚴(yán)重肝功能不全患者

　　◆嚴(yán)重腎功能不良患者(肌酐清除率<30ml/分鐘)

　　【注意事項(xiàng)】

　　肝功能不全

　　本品不得用于膽汁淤積、膽道阻塞性疾病或嚴(yán)重肝功障礙的患者，因?yàn)樘婷咨程菇^大部分通過(guò)膽汁排泄，而這些患者對(duì)本品的清除率可能降低。本品應(yīng)慎用于輕中度肝功能不全患者。

　　腎血管性高血壓

　　對(duì)于雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄或單側(cè)功能腎腎動(dòng)脈狹窄的病例，使用可影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物其導(dǎo)致嚴(yán)重的低血壓和腎功能不全的危險(xiǎn)性增高。

　　腎功能不全和腎移植患者

　　本品不得用于嚴(yán)重腎功能不全的患者，(肌酐清除率<30ml/分鐘，參見(jiàn)禁忌)。對(duì)于腎功能不全的患者，使用本品期間，應(yīng)定期檢測(cè)血鉀水平及血肌酐值。尚無(wú)新近進(jìn)行腎移植后短期內(nèi)的患者使用本品的資料。

　　血容量不足患者

　　對(duì)于因使用強(qiáng)利尿劑治療、限鹽飲食、惡心或嘔吐引起血容量不足或血鈉水平過(guò)低的患者，服用本品，特別是初次服用后，可能導(dǎo)致癥狀性低血壓。因而，在使用本品之前，應(yīng)先糾正血鈉及血容量水平。

　　糖尿病患者

　　糖尿病伴有額外心血管危險(xiǎn)因素的患者，如糖尿病白冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)的患者，使用血管緊張素受體拮抗劑或ACE抑制劑等降壓藥，可能增加致死性心肌梗死和心血管疾病以外死亡的風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病合并CAD患者可能因無(wú)癥狀而未診斷CAD。因此，糖尿病患者在使用本品前，應(yīng)經(jīng)適當(dāng)?shù)脑\斷評(píng)估，如運(yùn)動(dòng)符合試驗(yàn)等，以發(fā)現(xiàn)是否患有CAD,并進(jìn)行相應(yīng)的治療。

　　與刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)有關(guān)的其它情況

　　對(duì)于血管張力以及腎功能主要依賴于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性的病人(如嚴(yán)重充血性心力衰竭或包括腎動(dòng)脈狹窄的潛在腎臟疾病的患者)，使用可影響該系統(tǒng)的藥品，可引起急性低血壓，高氮血癥，少尿，或罕見(jiàn)急性腎功能衰竭。

　　原發(fā)性醛固酮增多癥

　　抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的抗高血壓藥物通常對(duì)原發(fā)性醛固酮增多癥的患者無(wú)效，因此本品不推薦用于該類患者。

　　主動(dòng)脈瓣或二尖瓣狹窄、阻塞性肥厚性心肌病

　　與使用其他血管擴(kuò)張劑相同，主動(dòng)脈瓣或二尖瓣狹窄、阻塞性肥厚性心肌病患者使用本品應(yīng)特別注意。

　　電解質(zhì)不平衡：高鉀血癥

　　使用可影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥品，可能引起高鉀血癥，尤其對(duì)于腎功能不良和/或心衰及糖尿病患者。但對(duì)于有此危險(xiǎn)性的患者，服用本品期間，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血鉀水平。

　　基于使用其它影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物的經(jīng)驗(yàn)，本品與保鉀類利尿藥、鉀離子補(bǔ)充劑、含鉀的鹽替代品或其它可升高血鉀水平的藥物(如肝素)合用可致血鉀水平升高。因此與本品合用應(yīng)謹(jǐn)慎(參見(jiàn)藥物相互作用)。

　　其它

　　與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑相類似，本品與其它血管緊張素拮抗劑的降壓效果在黑人低于對(duì)其它人種的療效，這可能與黑人高血壓人群的低腎素狀態(tài)占較高優(yōu)勢(shì)有關(guān)。

　　和其它抗高血壓藥物一樣，對(duì)于患有缺血性心臟病或缺血性心血管疾病的患者，過(guò)度降壓可以引起心肌梗塞或中風(fēng)。

　　對(duì)駕駛和操作機(jī)器的影響

　　未研究本品對(duì)駕駛和操作機(jī)器的影響。但是在駕駛或操作機(jī)器時(shí)必須注意，抗高血壓治療有時(shí)會(huì)引起頭暈和瞌睡。

　　【孕婦和哺乳期婦女用藥】

　　妊娠期使用

　　尚無(wú)足夠數(shù)據(jù)顯示本品能否用于妊娠婦女。動(dòng)物試驗(yàn)未顯示致畸性，但顯示胚胎毒性。因此，慎重起見(jiàn)，在妊娠前三個(gè)月不要使用替米沙坦。在計(jì)劃妊娠之前，應(yīng)采取適宜的替代療法。

　　在妊娠的中末期(第二及第三個(gè)三個(gè)月期間)，直接作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物可導(dǎo)致胎兒的損傷甚至死亡，因此替米沙坦禁用于妊娠中末期。一旦確診妊娠，應(yīng)盡快停用本品。

　　哺乳期使用

　　由于本品是否經(jīng)乳汁排出尚不得而知，故哺乳期間禁用本品。

　　【兒童用藥】對(duì)于兒童和18歲以下的青少年，本品的安全性及有效性數(shù)據(jù)尚未建立。

　　【老年用藥】服用本品不需調(diào)整劑量。

　　【藥物相互作用】

　　1、鋰劑

　　鋰劑與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑合用，可引起可逆性的血鋰水平升高和毒性反應(yīng)。也有個(gè)別病例是鋰劑與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑合用引起的。因此，鋰劑和本品合用須慎重。如需合用，則合用期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血鋰水平。

　　2、有些藥物可影響血鉀水平或引起高血鉀癥(如ACE抑制劑、保鉀類利尿藥、鉀離子補(bǔ)充劑、含鉀的鹽替代品、環(huán)胞菌素A或其它藥物如肝素鈉)：如果本品需與這些藥物合用，建議監(jiān)測(cè)血鉀水平。基于使用其它影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物的經(jīng)驗(yàn)，本品與上述藥物合用，可致血鉀水平升高(參見(jiàn)注意項(xiàng))。

　　3、藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)已經(jīng)研究了本品與地高辛、華法林、氫氯噻嗪、格列苯脲、布洛芬、撲熱息痛、氨氯地平等藥物的相互作用。可升高地高辛平均波谷谷血藥濃度20%(個(gè)別病列升高39%)，因此須監(jiān)測(cè)地高辛血漿濃度。

　　4、本品可加強(qiáng)其它抗高血壓藥物的降壓效果。其它臨床上有意義的相互作用尚不能證實(shí)。

　　5、基于其藥理學(xué)特性，下述藥物可加強(qiáng)抗高血壓藥物包括替米沙坦的降壓效果：巴氯芬、氨磷汀。另外，酒精、巴比妥類藥物、鎮(zhèn)靜安眠藥或抗抑郁劑可增強(qiáng)體位性低血壓效應(yīng)。

　　6、當(dāng)與替米沙坦合用時(shí)，辛伐他汀代謝物(辛伐他汀酸)的Cmax有輕度升高(1.34倍)且消除加速。

　　【藥物過(guò)量】

　　尚無(wú)過(guò)量使用的病例報(bào)告。替米沙坦過(guò)量最可能的表現(xiàn)是低血壓和心動(dòng)過(guò)速;心動(dòng)過(guò)緩也可能發(fā)生。替米沙坦不能經(jīng)血液透析消除。一旦發(fā)生過(guò)量，應(yīng)對(duì)患者做密切觀察，并做對(duì)癥和支持治療。治療應(yīng)根據(jù)服藥的時(shí)間和癥狀的嚴(yán)重性。推薦的措施包括催吐和/或洗胃。活性炭治療過(guò)量可能有效。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血電解質(zhì)和肌酐。若發(fā)生低血壓，患者應(yīng)平臥，并盡快補(bǔ)充鹽分和擴(kuò)容。

　　【藥理毒理】

　　藥理作用

　　替米沙坦是一種口服起效的，特異性血管緊張素Ⅱ受體(AT1型)拮抗劑，與血管緊張素Ⅱ受體AT1 亞型(已知的血管緊張素Ⅱ作用位點(diǎn))呈高親和性結(jié)合，該結(jié)合作用持久，但無(wú)任何部分激動(dòng)劑效應(yīng)。由于替米沙坦導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ水平增高，從而可能引起的受體過(guò)度刺激效應(yīng)亦不可知。替米沙坦可致血醛固酮水平下降。替米沙坦不抑制人體血漿腎素，亦不阻斷離子通道。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(激酶Ⅱ)亦可降解緩激肽，由于替米沙坦不抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，故不會(huì)出現(xiàn)緩激肽作用增強(qiáng)導(dǎo)致的不良反應(yīng)。替米沙坦對(duì)其他受體(包括AT2和其它特征更少的AT受體，功能尚不清楚)無(wú)親和力。

　　在人體，給予80mg替米沙坦幾乎可完全抑制血管緊張素Ⅱ引起的血壓升高，抑制效應(yīng)持續(xù)24小時(shí)，在48小時(shí)仍可測(cè)到。

　　首劑替米沙坦后3小時(shí)內(nèi)降壓效應(yīng)逐漸明顯。在治療開(kāi)始后4周可獲得最大降壓效果，并可在長(zhǎng)期治療中維持。

　　動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)顯示，服藥后降壓效果持續(xù)超過(guò)24小時(shí)，包括下次給藥前的4小時(shí)。這一結(jié)果在安慰劑對(duì)照的臨床實(shí)驗(yàn)研究中得到證實(shí)：服用替米沙坦40mg和80mg后波谷與波峰的比值持續(xù)地在80%以上。

　　恢復(fù)到基線SBP有明顯的劑量-時(shí)間依賴關(guān)系。此方面關(guān)于DBP的數(shù)據(jù)不一致。

　　對(duì)于高血壓患者，替米沙坦可降低收縮壓及舒張壓而不影響心率。替米沙坦的抗高血壓效果與其它類型的抗高血壓代表藥物具有可比性。(臨床實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行了替米沙坦與氨氯地平，阿替洛爾，依那普利，雙氫氯噻嗪，氯沙坦和賴諾普利的比較。)

　　替米沙坦治療如突然中斷，數(shù)天后血壓逐漸恢復(fù)到治療前水平，不出現(xiàn)反跳性高血壓。

　　在直接比較兩種抗高血壓藥物的臨床實(shí)驗(yàn)研究中，替米沙坦治療組的患者干咳發(fā)生率顯著低于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療組。

　　替米沙坦對(duì)于改善死亡率和心血管疾病患病率的作用目前尚未可知。

　　毒理學(xué)

　　在臨床前安全性研究中所用的劑量，與臨床治療劑量相當(dāng)，能引起紅細(xì)胞指數(shù)(紅細(xì)胞，血紅蛋白，紅細(xì)胞壓積)降低和腎臟血液動(dòng)力學(xué)改變(血尿素氮與肌酐增加)以及血壓正常的動(dòng)物血鉀升高。在狗可見(jiàn)腎小管擴(kuò)張及萎縮。大鼠和狗也可見(jiàn)消化道粘膜損傷(糜爛，潰瘍或炎癥)這些藥理學(xué)不良反應(yīng)，從臨床前研究得知是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ拮抗劑共有的反應(yīng)，可以使用口服鹽類補(bǔ)充劑預(yù)防。

　　在上述兩個(gè)種屬都可見(jiàn)血漿腎素活性增高與腎小球近球細(xì)胞肥厚/增生。上述變化，亦是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和其它血管緊張素Ⅱ拮抗劑共有的反應(yīng)，無(wú)臨床特異性。

　　動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，替米沙坦對(duì)于胎仔產(chǎn)后發(fā)育有些潛在的不良影響，包括體重減輕，睜眼延遲，死亡率增高。

　　體外實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)致突變性和相關(guān)的誘變活性，在小鼠和大鼠實(shí)驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)致癌性。

　　【藥代動(dòng)力學(xué)】

　　吸收：

　　口服后，替米沙坦被迅速吸收，絕對(duì)生物利用度平均值約為50%。替米沙坦與食物同時(shí)攝入時(shí)，藥時(shí)曲線下面積(AUC0～∞)面積減少約6%(40mg劑量)到19%(160mg劑量)?？崭够蝻嬍碃顟B(tài)下服用替米沙坦3小時(shí)后血漿濃度近似。AUC的輕度降低不會(huì)引起療效降低。

　　劑量和血漿水平無(wú)線性關(guān)系。在40mg以上劑量時(shí)出現(xiàn)Cmax與AUC輕度的不成比例增高。

　　性別不同，血漿濃度不同。女性與男性相比Cmax比AUC分別高出近2～3倍。

　　分布：

　　替米沙坦大部分與血漿蛋白結(jié)合(>99.5%)，主要是白蛋白與α–1酸糖蛋白。平均穩(wěn)態(tài)表觀分布容積(Vss)約為500L。

　　代謝：

　　替米沙坦通過(guò)母體化合物與葡糖苷酸結(jié)合代謝。結(jié)合產(chǎn)物無(wú)藥理學(xué)活性。

　　消除：

　　替米沙坦按照二次冪藥代動(dòng)力學(xué)消除，最終清除半衰期>20小時(shí)。最大血漿濃度(Cmax)不隨劑量增加而成比例增加，藥時(shí)曲線下面積(AUC)也不完全隨劑量增加而成比例增加。以推薦劑量服用時(shí)，未見(jiàn)臨床相關(guān)的替米沙坦蓄積作用。血漿濃度女性高于男性，但對(duì)療效無(wú)影響。

　　口服(或靜注)時(shí)，替米沙坦幾乎完全隨糞便排泄，主要以未改變的化合物形式排出。累積尿液排泄小于劑量的2%?？傃獫{清除率(CLtot)(約1000ml/min)與肝血流(約1500ml/min)相比較高。

　　老年人

　　替米沙坦藥代動(dòng)力學(xué)在老年人和年輕人無(wú)差別。

　　腎功能不全患者

　　進(jìn)行透析的腎功能不全患者血漿濃度較低。替米沙坦在腎功能不全患者與血漿蛋白高度結(jié)合，透析不能清除。腎功能不全患者替米沙坦半衰期不變。

　　肝功能不全患者

　　藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示肝功能不全患者絕對(duì)生物利用度增加約為100%。清除半衰期在肝功能不全患者不變。

　　【貯 藏】避光、密封、干燥處保存。

　　【包 裝】藥品包裝用鋁箔、藥用PVC硬片泡罩包裝;

　　7片/板×1板/盒，7片/板×2板/盒，10片/板×1板/盒，10片/板×2板/盒。

　　口服固體藥用高密度聚乙烯瓶包裝;30片/瓶×1瓶/盒;45片/瓶×1瓶/盒;60片/瓶×1瓶/盒。

　　【有 效 期】36個(gè)月。

　　【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-081)-2011Z。

　　【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字H20041741。

　　【生產(chǎn)企業(yè)】上市許可持有人：湖南威特制藥股份有限公司

　　地址：瀏陽(yáng)經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)康平路97號(hào)

　　生產(chǎn)企業(yè)：湖南威特制藥股份有限公司

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